L’obésité est une maladie chronique très répandue, récidivante, qui nécessite une prise en charge sur le long terme. Les complications cliniques touchent presque tous les systèmes organiques, et l’impact de l’obésité sur la morbidité, la mortalité et les coûts liés aux prestations de santé est considérable.

La prévalence de l’obésité a augmenté à l’échelle mondiale au cours des dernières décennies, et cette tendance devrait se poursuivre. Depuis 1990, l’obésité a plus que doublé dans le monde et a même quadruplé chez les adolescents. La prévalence de l’obésité chez les adultes est passée de 31 % à 42 % entre 2000 et 2018 aux États-Unis.¹ Parmi les 18 pays européens dans lesquels des données autodéclarées sont disponibles depuis environ 2000, le taux moyen d’obésité est passé de 11 % en 2000 à 17 % en 2018.²

Dans les sociétés modernes où la nourriture est disponible en abondance et culturellement utilisée comme récompense ou pour le réconfort, manger est devenu une habitude dangereuse et une menace pour la santé. En conséquence, la perte de poids est devenue l’un des sujets les plus importants pour prévenir les problèmes de santé liés à l’obésité. Les informations sur chaque nouvelle méthode pour se débarrasser d’un poids dangereux se répandent rapidement, tout comme les succès et les échecs associés à chaque méthode. Plus la perte de poids semble facile, plus le battage médiatique est important.

Lorsque le sémaglutide, un analogue du glucagon-like peptide‑1 (GLP‑1), a été approuvé comme médicament officiel pour la perte de poids, il a été salué sur les réseaux sociaux comme une véritable révolution : un moyen simple et efficace de maigrir grâce à des injections.

Cet article traite des effets des analogues du GLP‑1 et les compare à la chirurgie bariatrique. Il explore l’avenir de la perte de poids et se demande si ce nouveau médicament amaigrissant remplacera les méthodes chirurgicales pour réduire l’excès de poids.

Illustration 1 – Fonction biologique du GLP‑1

Source : Gen Re

Le glucagon-like peptide 1 (GLP‑1) est une hormone peptidique naturelle produite et sécrétée par les cellules endocrines intestinales lors de la consommation d’aliments. C’est une incrétine qui a la capacité de diminuer le taux de sucre dans le sang de manière dépendante du glucose en augmentant la sécrétion d’insuline par le pancréas. Le glucose est stocké dans les muscles du corps et son taux dans le sang diminue.

Le GLP‑1 diminue également le taux sanguin de glucagon, l’antagoniste naturel de l’insuline. Le rôle du glucagon est d’augmenter le taux de sucre dans le sang en décomposant le glycogène dans le foie. Lorsque le taux de glucagon est plus faible, moins de glycogène est décomposé et moins de glucose est produit dans le foie. Lorsque le GLP‑1 est libéré dans la circulation sanguine pendant la prise alimentaire, il a une demi-vie très courte : en quelques minutes, il est décomposé par l’enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP 4).

Comment fonctionne le nouveau médicament amaigrissant ?

Les analogues du GLP‑1 agissent comme des inhibiteurs de l’enzyme DPP 4. Le mécanisme correspond à une modification artificielle de l’hormone GLP‑1 par une réduction plus lente du GLP‑1, ce qui prolonge son effet hypoglycémiant naturel. Comparés au GLP‑1 naturel, dont la demi-vie n’est que d’une ou deux minutes avant d’être décomposé, les analogues du GLP‑1 ont une phase active de plusieurs jours.

Les analogues du GLP‑1 ont été initialement produits pour traiter le diabète de type 2. Leur effet sur la perte de poids a été observé comme un effet secondaire positif lors du traitement de personnes diabétiques. La perte de poids est obtenue grâce à un ralentissement de la vidange gastrique et à un effet additionnel de suppression de l’appétit du GLP‑1 dans le cerveau.

D’autres effets positifs ont été observés lors du traitement par analogues du GLP‑1, notamment une baisse de la pression artérielle et une réduction des taux de protéine C réactive (CRP). Cet effet entraîne une diminution de l’activité inflammatoire, qui semble également avoir un effet sur le mécanisme en chaîne de l’athérosclérose : réduction de l’inflammation artérielle et de la dysfonction endothéliale, entraînant une diminution de la rigidité artérielle, principale cause de l’athérosclérose.³

Il semble également y avoir des effets positifs sur le stockage des lipides dans le foie et une réduction des taux de lipides plasmatiques, ce qui diminue le risque de stockage des lipides dans les vaisseaux (autre facteur favorisant l’athérosclérose). Leur effet diurétique, qui entraîne l’élimination de liquides supplémentaires, se traduit par une amélioration de la contractilité myocardique, avec des effets positifs sur les résultats cardiovasculaires.⁴

Tous ces effets cardiovasculaires positifs ne sont pas encore entièrement prouvés ou compris. Les divers effets des analogues du GLP‑1 font toujours l’objet d’études en cours.

Quels sont les effets positifs des analogues du GLP‑1 chez les personnes obèses non diabétiques qui ont été prouvés jusqu’à présent ?

Perte de poids : les analogues du GLP‑1 entraînent une perte de poids nettement plus importante que les médicaments amaigrissants disponibles auparavant

Cet effet a été démontré dans le cadre d’essais cliniques à grande échelle tels que STEP, un essai prospectif multicentrique randomisé et contrôlé mené afin d’évaluer l’effet du traitement par sémaglutide chez des adultes obèses mais non diabétiques. Les participants ont été répartis de manière aléatoire dans un groupe recevant une dose hebdomadaire de sémaglutide ou dans un groupe placebo, puis suivis pendant une période de 104 semaines.

La variation moyenne du poids corporel était significativement plus élevée (‑15,2 %) dans le groupe sémaglutide que dans le groupe placebo (‑2,6 %).⁵

D’autres études ont montré des résultats similaires en termes d’efficacité sur la perte de poids. SURMOUNT, un essai international, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo, a examiné l’efficacité et la sécurité du tirzépatide, un analogue du GLP‑1, chez un large groupe d’adultes obèses non diabétiques. Les patients ont reçu une injection sous-cutanée hebdomadaire de tirzépatide à l’une des trois doses (5 mg, 10 mg ou 15 mg) ou un placebo pendant 72 semaines.

La perte de poids était significativement plus importante avec les trois doses de tirzépatide qu’avec le placebo (perte de poids de 15 % à 20,9 % en 72 semaines contre 3,1 % dans le groupe placebo).⁶

Effets cardiovasculaires : les analogues du GLP‑1 ont des effets positifs sur les facteurs de risque cardiovasculaire

Certaines études se sont concentrées sur les effets cardiovasculaires des analogues du GLP‑1 et sur la question de savoir si un traitement pouvait permettre de réduire la mortalité cardiovasculaire.

L’étude SELECT, un essai multicentrique, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo et axé sur les événements, a inclus 17 604 patients présentant des maladies cardiovasculaires préexistantes et un indice de masse corporelle supérieur ou égal à 27, mais sans antécédents de diabète. Les patients ont été répartis de manière aléatoire en deux groupes recevant du sémaglutide ou un placebo pendant une durée moyenne de suivi de 39,8 ± 9,4 mois.

L’étude a montré une incidence plus faible de décès d’origine cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel ou d’accident vasculaire cérébral non mortel dans le groupe traité par le sémaglutide (6,5 %) par rapport aux patients traités par placebo (8 %).⁷

Des effets similaires ont été observés dans l’essai STEP, qui a mis en évidence d’autres effets du sémaglutide par rapport au placebo. L’étude a comparé les variations des taux d’Hb1Ac, de la glycémie à jeun et de l’insuline à jeun. D’autres facteurs ont été pris en compte, tels que les différents types de cholestérol, les triglycérides, les acides gras libres et les taux de CRP.

Une amélioration a été observée au niveau de la pression artérielle, de l’HbA1c, de la glycémie à jeun, de l’insuline sérique à jeun, de la CRP et des lipides sanguins après 104 semaines de traitement par sémaglutide en comparaison avec le groupe placebo.⁸

Quels effets négatifs des analogues du GLP‑1 chez les personnes obèses ont été prouvés jusqu’à présent ?

Comme tout médicament disponible, les analogues du GLP‑1 peuvent également avoir des effets secondaires indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont des symptômes gastro-intestinaux légers à modérés, tels que nausées, diarrhées, constipation, vomissements, douleurs abdominales ou dyspepsie.

D’autres effets plus graves surviennent rarement. Certaines études de moindre échelle ont fait état d’effets secondaires graves à très graves, tels que la gastroparésie, la pancréatite aiguë, le cancer de la thyroïde ou même une augmentation du taux d’automutilation. À ce jour, aucune étude à grande échelle n’a prouvé l’existence d’un lien de causalité avec les médicaments GLP‑1.

Le risque majeur observé jusqu’à présent est la reprise de poids après l’arrêt des injections de GLP‑1.

STEP 4, un essai sur le sevrage du sémaglutide, s’est concentré sur les effets après l’arrêt des injections hebdomadaires. Tous les participants ont commencé à prendre du sémaglutide pendant une période de 20 semaines, affichant une variation de poids moyenne de – 10,6 %. Après 20 semaines, le groupe a été divisé de manière aléatoire en un groupe (A) qui a continué à prendre du sémaglutide et un second groupe (B) qui a reçu un placebo à la place.

Alors que le groupe A a continué à perdre du poids jusqu’à atteindre une perte totale de – 17,4 % après 68 semaines, le groupe B a repris 5,6 % du poids perdu, ce qui s’est traduit par une perte totale de 5 % après 68 semaines.⁹

Des résultats similaires ont été présentés dans l’essai SURMOUNT 4 après l’arrêt du tirzépatide après une période de traitement de 36 semaines. Le groupe qui a continué à prendre du tirzépatide pendant 88 semaines au total a montré une perte de poids totale moyenne de 25,8 %, tandis que le groupe qui a arrêté le traitement a montré une reprise de poids importante après avoir continué à recevoir des injections de placebo.¹⁰

Comment fonctionne la chirurgie bariatrique ?

Les procédures chirurgicales bariatriques ou métaboliques peuvent être classées en deux catégories : les techniques chirurgicales restrictives et les techniques chirurgicales malabsorptives. Les techniques restrictives, telles que l’anneau gastrique ou la sleeve gastrectomie, reposent sur une réduction temporaire ou permanente de la taille de l’estomac et une restriction de l’apport alimentaire. Les techniques malabsorptives réduisent la longueur de l’intestin grêle, ce qui entraîne une diminution de l’absorption des nutriments. Elles sont souvent associées à la technique restrictive de résection gastrique partielle afin de réduire la taille de l’estomac, par exemple, le bypass gastrique de Roux‑en‑Y, le bypass gastrique à anastomose unique et la dérivation bilio-pancréatique avec ou sans switch duodénal.

Illustration 2 – Différents types de chirurgie bariatrique

1. Anneau gastrique ajustable : Placé juste en dessous de la jonction gastro-œsophagienne et relié à un port qui est implanté en sous-cutané. En remplissant le coussin interne de l’anneau gastrique, le diamètre interne peut être réglé de l’extérieur.
2. Sleeve gastrectomie : Ablation de 80 à 90 % de l’estomac.
3. Bypass de Roux‑en‑Y (ou court-circuit gastrique en Y) : Formation d’une poche gastrique (volume de 20 à 30 ml) et connexion directe à l’intestin grêle (technique de Roux‑en‑Y). La longueur de l’anse alimentaire est généralement d’environ 150 cm, celle de l’anse bilio-pancréatique d’environ 50 cm.
4. Dérivation biliopancréatique (avec switch duodénal) : Sleeve gastrique, séparation post-pylorique du duodénum, reconstruction du passage selon la technique de Roux‑en‑Y avec des anses de longueur individuelle. Longueur de l’anse alimentaire : environ 250 cm, canal commun : 75 à 100 cm, anse bilio-pancréatique : plusieurs mètres.
5. Bypass gastrique à anastomose unique (OAGB) : Poche gastrique reliée à l’intestin grêle sous forme de boucle en forme d’oméga. L’anse biliopancréatique mesure généralement entre 150 et 250 cm de long (pas d’illustration).

Quels sont les effets positifs de la chirurgie bariatrique chez les personnes obèses qui ont été prouvés jusqu’à présent ?

Perte de poids : différentes techniques de chirurgie bariatrique permettent une perte de poids significative par rapport aux méthodes non chirurgicales précédemment disponibles

La chirurgie bariatrique est un traitement efficace, établi et approuvé par de nombreuses études à grande échelle, pour lutter contre l’obésité morbide. Les différentes procédures permettent une perte de poids rapide, prononcée et durable, ainsi qu’une amélioration de la qualité de vie et une augmentation de l’espérance de vie.¹¹

La majorité des techniques chirurgicales permettent de réduire de moitié l’excès de poids ou d’obtenir une perte de poids totale supérieure à 20 %. Les données disponibles indiquent une perte de poids plus importante (jusqu’à 31 % du poids initial) au cours de la première année suivant l’intervention, par rapport aux cas non chirurgicaux (1,1 % du poids initial). La perte de poids est substantielle chez la plupart des patients opérés.

Dix ans après l’intervention chirurgicale, les patients maintiennent une perte de poids significativement plus importante (21,3 %) que les patients non opérés (7,3 %). En termes de perte moyenne de poids excédentaire par rapport à la valeur initiale, cela représente plus de 50 % par rapport au traitement non chirurgical (8 %).¹²

Les techniques de bypass malabsorptif semblent être plus efficaces à long terme que les techniques restrictives simples, qui sont généralement associées à une reprise de poids chez environ 20 % des patients. Cet effet a été signalé dans des essais contrôlés randomisés comparant les résultats après une sleeve gastrectomie et un bypass gastrique Roux‑en‑Y^13,14,15 ou dans des données comparant les résultats de la chirurgie de bypass à ceux de l’anneau gastrique.¹⁶

Effets cardiovasculaires : la chirurgie bariatrique a des effets positifs sur les facteurs de risque cardiovasculaire

Il est largement reconnu et prouvé tout type de chirurgie bariatrique a des effets positifs sur le développement de différents facteurs de risque cardiovasculaire. L’anneau gastrique a un effet moindre sur la rémission du diabète de type 2 que la sleeve gastrectomie ou le bypass gastrique.

En revanche, toutes les interventions chirurgicales ont des effets bénéfiques plus importants sur le risque de comorbidités cardiovasculaires telles que le diabète de type 2, l’hypertension et l’hyperlipidémie que les méthodes non chirurgicales de traitement de l’obésité.¹⁷

Quels sont les effets négatifs de la chirurgie bariatrique chez les personnes obèses prouvés jusqu’à présent ?

Les interventions chirurgicales présentent un taux de mortalité plus élevé que les traitements médicamenteux, bien que le taux de mortalité lié à la chirurgie bariatrique ait diminué. Des directives internationales bien établies, contenant des recommandations détaillées sur la surveillance préopératoire, peropératoire et postopératoire des patients, ont contribué à réduire les taux de morbidité et de mortalité liés à la chirurgie.

Toutefois, la chirurgie bariatrique présente toujours un risque de développer différents types de complications, avec une distinction entre les complications précoces et tardives.

• Complications précoces de la chirurgie bariatrique : les complications les plus fréquentes sont les fuites anastomotiques, les sténoses ou les torsions de l’anse, les hémorragies postopératoires ou les événements thromboemboliques.
  
  La fuite anastomotique est la complication la plus redoutée de toute intervention bariatrique, car elle augmente la morbidité globale à 61 % et la mortalité à 15 %. L’échec de l’anastomose peut entraîner des fistules gastro-intestinales, qui peuvent prendre des mois à guérir. Les patients dont l’indice de masse corporelle est supérieur à 50 kg/m² et ceux atteints du syndrome dysmétabolique sont les plus exposés au risque de fuites.
  
  L’incidence des sténoses, des plis ou des torsions des anses intestinales est particulièrement élevée dans les interventions chirurgicales avec anastomoses gastro-intestinales, comme dans le cas du bypass gastrique Roux‑en‑Y, où elle peut atteindre 19 %.
  
  Les saignements postopératoires nécessitant une intervention surviennent dans jusqu’à 11 % des cas, tant dans le cas d’un bypass gastrique que d’une sleeve gastrectomie ; 85 % des saignements sont susceptibles de s’arrêter sans intervention chirurgicale.
  
  Le risque de thromboembolie veineuse après une chirurgie bariatrique est faible, mais l’embolie pulmonaire reste la cause la plus fréquente de mortalité après ces interventions.
  
  Le glissement est considéré comme la complication la plus courante après la pose d’un anneau gastrique ajustable par laparoscopie et survient chez 8 % des patients.^18,19
• Complications tardives de la chirurgie bariatrique : une proportion considérable de patients souffrent d’effets secondaires, qui se manifestent souvent plusieurs années après l’intervention, notamment divers troubles gastro-intestinaux et la nécessité de réinterventions endoscopiques ou chirurgicales, par exemple en raison de hernies internes et d’ulcères anastomotiques.
  
  Une malabsorption des nutriments ou un dérèglement endocrinien peuvent entraîner des problèmes de santé après une chirurgie bariatrique.
  
  Dans le cadre d’un bypass gastrique, la majeure partie de l’estomac et la première partie de l’intestin grêle sont déconnectés du passage des aliments, ce qui entraîne souvent une malabsorption des substances essentielles absorbées dans ces parties du tractus gastro-intestinal, notamment le fer, le calcium, l’acide folique, la vitamine A, la vitamine B1, la vitamine B12 et la vitamine D.
  
  Bien que de nombreux patients se voient systématiquement prescrire des compléments alimentaires afin d’éviter les carences après l’opération, les troubles nutritionnels sont cinq fois plus fréquents chez les patients ayant subi une chirurgie bariatrique que chez ceux ayant suivi des méthodes non chirurgicales pour perdre du poids.
  
  Les données à long terme issues d’une récente étude observationnelle indiquent que le risque d’anémie manifeste due à une carence en fer ou en vitamine B12 est multiplié par trois ou presque après une chirurgie bariatrique.
  
  Une perte de poids rapide et une malabsorption du calcium et de la vitamine D peuvent entraîner une diminution de la densité minérale osseuse, ce qui peut conduire à l’ostéoporose et à un risque accru de fractures osseuses.^20,21

Une complication très spécifique de la chirurgie de bypass est le « dumping syndrome » (vidange gastrique rapide). Les chirurgies bariatriques de bypass entraînent un transit non physiologique rapide des aliments récemment ingérés vers l’intestin grêle. Les glucides non digérés peuvent provoquer des effets de dumping tardif, caractérisés par des symptômes d’hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) une à trois heures après un repas. Le dumping tardif survient chez plus de 20 % des patients après un bypass gastrique. Les effets de dumping se manifestent rarement avant six mois après l’opération.

Le dumping tardif peut souvent être géré par des changements alimentaires, tels qu’un régime pauvre en glucides et riche en protéines et en fibres, une réduction de la taille des portions et le fait de s’allonger après un repas pour ralentir le passage initial des aliments. Les patients présentant un dumping tardif non résolutif peuvent nécessiter un traitement médicamenteux à long terme ou, en dernier recours, une inversion du bypass gastrique.^22,23

Les analogues du GLP‑1 remplaceront-ils la chirurgie bariatrique à l’avenir ?

D’après les données actuellement disponibles, la chirurgie bariatrique est le traitement le plus efficace contre l’obésité sévère, avec toutefois un risque de complications (post‑)chirurgicales. L’effet amaigrissant des analogues du GLP‑1, qui ne nécessitent pas d’intervention chirurgicale et peuvent être arrêtés immédiatement en cas d’effets secondaires, semble constituer une alternative prometteuse. Néanmoins, il n’est pas encore clairement établi quel traitement est le plus efficace en termes de perte de poids durable et de réduction des risques cardiovasculaires.

Des études isolées comparent les résultats de la chirurgie bariatrique à ceux des analogues du GLP‑1. Certaines indiquent que la chirurgie est associée à une plus grande perte de poids et à une réduction plus importante de la mortalité. Une étude a montré un risque de mortalité plus faible chez les personnes diabétiques depuis 10 ans ou moins ayant subi une chirurgie bariatrique comparativement à un groupe traité par des analogues du GLP‑1. Aucune différence en termes de risque de mortalité ou d’événements cardiovasculaires graves n’a pu être observée chez les personnes atteintes de diabète depuis plus longtemps.²⁴ Toutefois, il n’existe aucune étude à grande échelle qui compare les effets positifs sur la perte de poids ou les facteurs de risque cardiovasculaire de la nouvelle génération d’analogues du GLP‑1, tels que le sémaglutide ou le tirzépatide, à ceux de la chirurgie bariatrique.

Combiner le nouveau médicament amaigrissant avec la chirurgie bariatrique semble être une option thérapeutique possible pour traiter l’obésité. Lors de sa réunion scientifique annuelle de 2024, l’American Society for Metabolic or Bariatric Surgery (ASMBS) a déclaré que le risque de complications liées à la chirurgie métabolique chez les personnes très obèses pourrait être diminué par la prise de médicaments GLP‑1 avant la chirurgie bariatrique.²⁵ Pour l’instant, aucune étude à grande échelle ne permet de confirmer cette hypothèse.

On peut imaginer que ce nouveau médicament pourrait être prescrit à des personnes qui n’envisageraient pas de recourir à la chirurgie. Reste à voir si cette tendance en faveur d’un traitement à vie à base d’analogues du GLP‑1 pour maintenir la perte de poids l’emportera sur les interventions chirurgicales, dont l’effet peut être permanent mais qui comportent un risque de complications.

On peut supposer que les deux types de traitement continueront probablement à coexister. Dans l’esprit de la médecine individualisée et en fonction des conditions du système de santé existant, les deux options seront à l’avenir employées avec succès et au cas par cas.

Le secteur des assurances doit être conscient de l’existence de nouveaux traitements amaigrissants et surveiller les effets à long terme et la durabilité des différents traitements mentionnés dans les dossiers médicaux. Selon le type de perte de poids, différentes analyses de risques peuvent devoir être prises en compte au moment de la tarification.